“白毒”上市了。作为医美老司机的各位小仙女应该已经得到了消息，从去年开始，国内肉毒素市场已经结束了两分天下的局面，变成了三足鼎立。而今年，随着韩国“白毒”在我国的获批，肉毒素市场上又迎来了风头很劲的第四款产品——乐提葆。
在过去肉毒素“水货横行”的年代，什么“粉毒”“绿毒”“白毒”一个个名字神乎其神，当它们与鱼龙混杂的医美机构、医美工作室联系在一起时又总给人一种不正规的感觉，而屡屡见诸报端的肉毒素中毒事件也让人心有戚戚。
到底这些肉毒素是不是正规军？到底新晋的乐提葆是不是安全有效？顶着“保妥适平替”的乐提葆又真的能和保妥适媲美吗？今天我们就来揭秘一下乐提葆的前世今生~
01
混乱的医美市场杀出重围的“白毒”
年夏天，央视新闻曾援引韩国KBS电视台的报道，韩国第一大肉毒素品牌“美得妥”被曝产品还未获批上市，就已经在市面上流通销售，并且在尚未验证药品安全性的情况下，医院运用于手术治疗。同时，该公司的无菌生产车间还被检测出污染超标，部分不达标的产品已经销往国外，而美得妥的相关肉毒素在中国各个医美的隐秘角落有一个流传度很广的名字——“粉毒”。事件曝出后，韩国“美得妥”公司生产的A型肉毒素MEDITOXIN50、、三种规格的产品均被吊销许可证。
正是基于这些背景信息，不少医美圈儿的小仙女对于韩国乐提葆（“白毒”的真名）也心存疑虑。那么先说结论哈：韩国乐提葆已经通过了我国CFDA的认证，这代表着它在进入我国的时候已经备案，现在已经完全是一款合法合规的产品，因此其正规性和安全性是有保障的。
这里插播一下，目前搜集到的在我国已经上市的4种肉毒素相关信息：
保
妥
适
（Botox）：产品参数——工艺真空干燥，分子量：kDa，规格：50U、U，其他成分：人血清白蛋白（HSA），品牌所属国：美国。年，美国艾尔建研制的保妥适首次获FDA批准上市，当时的适应症主要在治疗眼部肌肉疾病：眼痉挛和斜视。年FDA批准保妥适的另一适应症：治疗眉间纹。目前保妥适在市场上的主要优势在于弥散范围小，主要被用于除皱抗衰领域，具有相当消费能力的求美者在除皱和瘦脸时大多会选择保妥适。
衡力（BTXA）：产品参数——工艺冻干，分子量：-kDa，规格：50U、U，其他成分：猪明胶蛋白，品牌所属地：中国。年，衡力获得新药证书，年，被正式批准用于医疗美容，适应症为眉间纹除皱。目前市场上多以衡力用于瘦肩、瘦小腿等肌肉面积相对较大部位，原因是由于衡力弥散度相对较高，这种时候用衡力比用保妥适性价比高。
乐提葆
（Letybo）：产品参数——工艺冻干，分子量：kDa，规格：50U、U，其他成分：人血清白蛋白(HSA)，品牌所属国：韩国。年正式在韩国获批，在亚洲市场非常受欢迎，据称近四年来，已经成为当地市场销售量颇为靠前的品牌。在四环医药（乐提葆在中国的唯一代理商）公布的财报中也显示了对乐提葆的厚望：希望将乐提葆打造成为中国内地销售第一的肉毒毒素品牌及在3年内在中国取得超30%的市场份额。
吉适
（Dysport）：产品参数——工艺冻干，分子量～kD，规格：U、U，其他成分：人血清白蛋白（每U中包含0.mg人血白蛋白），品牌所属地：英国。自年以来，该制剂已在70多个国家/地区成功使用。美国FDA在年批准其为第二种神经调节剂，年，进一步批准扩大吉适的使用范围，允许吉适用于治疗2岁及以上儿童的上肢和下肢痉挛，包括脑瘫引起的痉挛。这里要多说一点，有细心集美可能看到了吉适的剂量单位很大，达到了、U，但实际上，这是基于不同的效价比——因为其与Botox在单位、化学性质、生物活性、重量等方面都不同。因此，这两种剂型不具有直接互换性，给药也不能基于单一的转化率。根据文献资料显示，有证据表明Dysport：Botox接近2.5:1对治疗除皱有效。
02
“白毒”变身的乐提葆合法了那有效性如何
因为目前乐提葆在我国刚刚获批，因此能够查到的相关文献资料和临观资料非常少，其有效性和安全性还需要更多数据支持进一步验证。
不过我们可以先从乐提葆的产品参数中窥见一二。首先，乐提葆的分子量与保妥适相同，均为kDA，kDA是生物学中蛋白质的分子量单位（现已更正为相对分子量，是将分子中所有原子按个数求原子量的代数和得出）,是人们为了纪念化学家道尔顿所以以他的名字命名的单位。保妥适的分子结构模拟图可以在网上查到，是这样的：
黑色的是kDA的神经毒素，紫色的是kDA的非毒素蛋白
在这kDA分子量的肉毒杆菌中，可以分为两部分，一部分是分子量为kDA的神经毒素；另一部分是包裹在神经毒素之外用于保护和稳定毒素分子，同时防止其吸收时被消化酸变性的非毒素蛋白（也叫辅助蛋白，可以保护神经毒素，使免疫系统无法识别到内里包裹的毒素，减少形成中和抗体的机会），分子量为kDA。kDA的神经毒素是肉毒素起作用的关键，它是单链多肽，通过蛋白酶的作用，进入机体后被活化成分子量为kDa重链(Highchain,HC)和50kDa的轻链(Lightchain,LC)，两者通过中间的二硫键、非共价相互作用构成一个三维结构。（如下图所示）
肉毒毒素通过消化道或者注射进入血液循环后，迅速来到神经末梢突触间隙，依靠重链与神经节苷脂受体和突触小泡腔中的受体结合，之后毒素通过内吞作用形成突触小泡进入神经末梢；再借助重链在内吞体膜形成通道，将轻链结构域转运至胞浆（此时依然通过二硫键保持连接），随后轻链裂解可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE蛋白)，阻碍乙酰胆碱胞吐的发生——轻链实际上为一种蛋白内切酶，可以裂解囊泡与质膜融合过程中关键的三种SNARE蛋白，即突触融合蛋白(Syntaxin)、SNAP-25和突触囊泡蛋白(Synaptobrevin/VAMP)，导致乙酰胆碱释放障碍，从而引起神经麻痹（如下两张图所示）。对，这最后一句话实际上就是我们比较熟悉的肉毒素如何帮我们放松、麻痹肌肉的原理。（有关肉毒素的更多知识，戳这里：来自腌制腊肠、对抑郁症有帮助、可治斗鸡眼……那些你不知道的肉毒素关于医美的件小事
什么人打瘦脸针是白花钱）
基于这样一个作用原理，作为最早的肉毒素生产商保妥适的分子量kDA就成为了此后各生产商对标的首选，这样的肉毒毒素已经可以算是高分子量了，那么在相同单位下，分子量越接近kDA，就意味着肉毒毒素的纯度越高，作用也就越强。（当然辅助蛋白并不是必须的，德国出产的Xeomin纯化过程将毒素从复合蛋白中分离出来，最终得到仅含有kDa活性成分的冻干产品，因此理论上讲其免疫原性更小，降低了中和抗体产生的风险）
那么，既然采取了和保妥适一样分子量的肉毒毒素，其有效性如何呢？我借梯子从外网找到了这样一篇文献：
结论是：在这项对名受试者（年龄19-65）进行了长达16周的实验对比证明，乐提葆与保妥适之间的有效性并无显著差异。
不过挺有意思的一点是，这项实验在第4、8、12、16周都有独立的测试者根据设定的鱼尾纹量化标准表进行大笑和静止状态观察（每次呈现出的测评结果分为全分析集（FAS）及符合方案集（PPS））同时受试者们的满意度也被纳入了测试范围。一开始数据并没有显著化差异，但是在第12、16周数据出现了奇妙的差异：乐提葆在人处于静止状态下的有效性、满意度甚至几乎高于保妥适15%-20%左右，在测试结束的第16周受试者自身评价对于测试组（乐提葆）的满意度为50%，而对对照组（保妥适）为40%，但研究者也客观地补上了一句，他们认为并不能凭单一的这一点差异就证明乐提葆更优于保妥适（毕竟我看数据发现从大笑状态观察，第12周和第16周，乐提葆和保妥适差异也挺大的）。
至于为什么会有如此微妙的差异，研究者分析认为，根据此前的学者对于在亚洲收集到的可用的肉毒素产品进行对比分析，发现乐提葆的神经毒素蛋白要多于其他的肉毒素产品（尽管这些研究中并没有以保妥适为参照组），但是乐提葆包含更多的神经毒素蛋白可能是它在抗皱纹方面更优的原因。
03
乐提葆确实是平价版“保妥适”不过也有不良反应
作为刚刚进入中国市场的肉毒素产品，能否被消费者认可总是要考量一下它是否会产生不良反应。前述的文献中是这样提及的：排除对照组人数，在名受试者中出现2例注射局部有轻微不良反应，1例有不良反应（不过这例不良反应不严重，患者在注射两周后出现复视情况，又于两周后自愈），这例受试者虽然在术后出现复视现象，但研究人员认为与本次实验所用药品没有关系。
研究人员指出，肉毒杆菌毒素注射后复视的主要原因是眼外肌麻痹（在六条眼外肌中，除皱针注射后外侧直肌麻痹和下眼睑注射后下斜肌麻痹是最常见的，因为经过除皱治疗后，外侧直肌麻痹，导致肉毒杆菌毒素从外侧进一步扩散），最后发展为垂直方向复视，这是眼神经的最常见类型麻痹。但是这个发生不良反应的病例经诊断发现是上斜肌无力，这种情况通常发生在睑板或前额皱纹矫正而不是鱼尾纹除皱治疗后。另外，患者复视的情况在两周后得以恢复，一般而言，肉毒杆菌毒素导致的肌无力会在注射后2-4天开始发生，肌肉恢复需要3-4个月；导致的复视会在几天或几周内发生，症状通常需要1-2个月才逐步恢复。最后肉毒杆菌治疗后导致复视的潜在危险因素之一是反复注射，但是该患者仅在4年前在咬肌附近注射过肉毒以及鱼尾除皱，可追溯时间过长不构成反复注射标准。
同时我还找到了另一篇韩国文献（满篇全是画圈圈的韩国文字，对于韩语0基础的我真的看不懂，所以借助了一下翻译器）
这篇韩文文献我之所以认为只能做一个参考，而不是重要的评判依据是因为它使用乐提葆测试的不是鱼尾纹的改善，而是自发性眼睑痉挛症（EssentialBlepharospasm）的改善，因此基于这个病症本身的考虑和肉毒素的作用原理，导致不良反应发生的变量可能本身就高。大致意思是在受试的名测试者中有28名发生了诸如眼干眼痛、眼睑下垂、复视、流泪增加、眼睑浮肿等不良反应，看这个表格统计，应该还有一些测试者是同时发生了不止一种不良反应，不过好在这些不良反应都是局部轻症。
04
最后说一说，怎么选
我的意见是，如果你是保妥适的忠实用户，一直以来无论是从效果上还是经济上都觉得保妥适很Ok，那就继续用下去，毕竟是经过时间和市场长线考验的；但如果你发现对保妥适产生了一定的耐药性（我看到的一篇文献转引显示长期使用A型肉毒毒素治疗超过10年以上的患者，体内产生中和抗体的发病率高达13.9%，而耐药性通常产生的原因有：间隔注射的时间太短、单次注射剂量过大、自身机体差异）那不妨换一换或许会有惊喜。
另外，乐提葆上市之初给自己的定位还是很明确的，即“轻奢”，它与保妥适的关系就像包包界中的MK与Chanel，它的目标人群也不是贵妇人群，而是注重性价比的、年轻的时尚人群，因此从价格上来讲，它介于衡力和保妥适之间。因此如果你更加追求医美性价比，又喜欢尝试新鲜事物，也可以选择乐提葆，毕竟乐提葆更加经济实惠，有的地域有的机构价差可达到一半左右。
说到底，医美和护肤很像，如果一味追求贵价品，攒了很久的钱才能进行一次，无法进行后续长期的、可持续的维养，不如建立在现实的消费水平上，寻找可以长期坚持下去、使用起来无压力的产品，医院、药品和审美技术都靠谱的医生，也能达到走长路的目的~
今儿的干货太多，我写完脑子也嗡嗡了，辛苦大家能看到最后了，比心~~
1K.H.Yoo，S.J.Park，H.S.Han：Randomized,double-blind,active-controlled,multicentre,phaseIIIclinicaltrialwithtwostagestoassessthesafetyandeffificacyofletibotulinumtoxinavs.onabotulinumtoxinaforsubjectswithmoderatetoseverecrow’sfeet；
2、EfficacyandSafetyofLetibotulinumToxinAfortheTreatmentofEssentialBlepharospasm；
3、LaurenL.Spiegel,JillL.OstremandIanO.Bledsoe：FDAApprovalsandConsensusGuidelinesforBotulinumToxinsintheTreatmentofDystonia；
4、屈见闻、潘博、赵雪莲：《注射用肉毒毒素制剂及其研发进展》，《中国医疗美容》年3月第11卷第3期；
5、陈华、段小娟、冯修远等：《肉毒毒素抵抗的临床研究进展》，《临床皮肤科杂志》年50卷第1期。
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