年，JCO杂志，美国临床肿瘤学会召集了肿瘤内科、外科、放疗科、放射科、病理科等专业代表组成一个专家小组，检索了从年至年间发表的系统评价、荟萃分析、随机对照试验以及前瞻性和回顾性比较观察性研究，共项，专家组使用文献中的证据和一些非正式共识制定了基于循证医学的临床指南，为临床医生和其他需要健康帮助的人提供关于原发灶不明头颈部鳞癌（SCCUP）诊断和治疗的建议。该指南围绕以下四个问题构建：1、对颈部包块疑似恶性的患者如何进行术前评估？2、SCCUP合适的手术诊疗程序？3、颈部手术治疗的方案如何选择，有哪些注意事项？4、SCCUP放射治疗和全身系统治疗的注意事项？此推送重点解读一下关于SCCUP放射治疗和全身系统治疗的建议。放射治疗推荐4.1：放射治疗或同步放化疗作为首选治疗方案的原发灶不明癌（CUP）患者应接受对颈部转移淋巴结及颈部有微小病变风险的区域、在解剖上有隐匿性原发灶发生风险的粘膜区域进行治疗。治疗的具体范围将取决于患者在完成所有检查后的临床病理表现。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。文献综述和临床解读：很少有前瞻性随机对照的文献评价基于放疗为主的SCCUP患者的治疗方案。众多回顾性研究报道了放疗联合或不联合同步全身化疗成功治疗SCCUP，上述治疗方法在NCCN指南中被作为一种治疗选择。在过去的几十年中，随着放射治疗技术的稳步发展，SCCUP患者放疗靶区体积在减小，这在不影响临床疗效的情况下降低了毒副反应。既往标准治疗使用二维照射技术建议靶区包含可能存在隐匿原发灶风险的所有粘膜，包括鼻咽、口咽、下咽和喉。如此大的靶区范围接受中等剂量放疗使患者发生远期毒性反应的风险增加，例如颅神经麻痹，严重的口腔干燥，吞咽困难，喉功能障碍，下咽狭窄和食管狭窄。从二维照射技术过渡到三维适形技术，再到最后的IMRT，使放射线能够集中在高危粘膜表面，同时减少了对正常组织的照射剂量。除了放疗技术上的进步外，通过手术和病理结果的数据还可以进一步降低毒性。文献报道，大约90％之前诊为原发肿瘤不明的原发灶位于口咽1。另外研究报道，在非亚洲患者，放疗仅包括口咽粘膜，避开喉、下咽和鼻咽粘膜，可以取得非常好的疾病控制2，3。研究已经证实，HPV/p16阳性与口咽癌的发生密切相关，如果转移淋巴结检测到HPV或p16阳性，这为靶区仅包含口咽提供了更强有力证据。对于单侧颈部淋巴结转移的原发灶不明的患者应避免照射对侧扁桃体，因为对侧或双侧隐匿性扁桃体癌一侧颈部淋巴结转移的发生率较低。推荐4.2：对单侧淋巴结转移（AJCC第八版N1）HPV相关SCCUP患者行放射治疗时，患者应接受转移淋巴结和推测可能为原发灶的同侧扁桃体床、同侧软腭及整个舌根粘膜的范围，肿瘤放射科医生可根据先前的手术诊断（见推荐2.2）修正上述范围（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。注：对没有行PET扫描的患者或因对侧扁桃体发生隐匿性癌风险较低没有行对侧扁桃体切除的患者，可以考虑包括口咽其他部位的照射。双侧颈部淋巴结转移（AJCC第八版N2）的CUP患者应接受双侧口咽粘膜的照射。推荐4.3：对单侧淋巴结转移（AJCC第八版N1-N2b）HPV阴性的SCCUP患者行放射治疗时，靶区照射范围同上（推荐4.2）。双侧淋巴结转移（AJCC第八N2c）的SCCUP患者应接受双侧口咽粘膜的照射（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。推荐4.4：当患者的临床症状高度提示隐匿性皮肤原发性鳞状细胞癌时，应避免粘膜部位的照射（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读：外科手术已确诊的扁桃体原发癌患者对侧扁桃体癌的发生率为3％-10％。文献报道，患者因已知的一侧扁桃体癌行放射治疗后对侧扁桃体复发（或发生异时性癌）的几率很低4,5。尽管未经治疗的对侧扁桃体的发生肿瘤的几率较低，应与患者进行讨论，告知患者避免对该区域照射将有助于保留对侧涎腺组织，特别是对于那些未接受对侧颈部放疗的患者。在双侧颈部都有淋巴结转移的情况下，由于不能明确哪一侧扁桃体可能为原发灶，靶区需要包括双侧扁桃体。对于在高分辨率影像上担心对侧同时为原发灶的患者或在手术评估期间没有对对侧扁桃体进行彻底检查的患者，放射治疗靶区需要包括双侧扁桃体。颈部转移癌患者也可能存在隐匿性皮肤原发癌。这些患者通常HPV阴性，既往长期日光照射，高龄，男性或器官移植后免疫抑制。此外，这些患者一般没有与粘膜原发癌相关的酒精和烟草暴露风险因素。与咽部粘膜原发癌相比，耳前和腮腺区域内的淋巴结肿大与面部或头皮的隐匿性皮肤原发癌更相关。尽管有这些考虑因素，但这些患者的隐匿性粘膜原发癌极有可能在不进行治疗的情况下显现出来。因此，专家小组建议与患者详细讨论避免进行粘膜照射的风险和益处。推荐4.5：临床病理表现高度提示为隐匿性鼻咽原发癌的患者，粘膜的照射可局限于鼻咽。这种情况下的淋巴结区照射范围应该按鼻咽癌的放疗原则，包括双侧咽后及II-V区淋巴引流区。（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读：鼻咽原发癌的肿瘤病理组织EBV编码早期RNA（即EBER）阳性或血清EBVDNA滴度升高。该证据为临床医生将粘膜照射范围限制在鼻咽而不照射咽部提供足够的保证。需要行双颈部淋巴引流区照射。推荐4.6：对于单侧多个淋巴结转移且无临床和影像学证据为淋巴结胞膜外侵犯（ENE）的患者应常规接受双侧颈部放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。推荐4.7：除了照射具有危险的粘膜解剖区域外，对于单侧单个淋巴结转移且无临床和影像学证据为ENE的患者，可以考虑仅照射单侧颈部。（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。推荐4.8：N3、双侧淋巴结转移、临床和/或影像学证据为ENE的患者，需要接受双侧颈部放射治疗（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。文献综述和临床解读：与推荐4.7中描述的降低照射体积的建议不同，下颈（III区和IV区）淋巴结转移的SCCUP患者应考虑对喉和下咽进行照射，因为这两个器官出现III区和IV区淋巴结转移的风险很高。但是，考虑到上述范围的放射治疗带来的长期毒性大，应与患者进行沟通，讨论其风险和益处。SCCUP患者双侧颈部接受放射治疗已成为标准，并且有文献数据支持。但是，这种照射范围会带来相当大的毒性，包括增加唾液腺、喉、咽缩肌、下颌骨、下咽和食管受照剂量。文献报道，高分辨率成像显示仅给予一侧颈部放射治疗导致的对侧颈部失败率较低，是可以接受的，且上述正常结构的受照剂量会降低。因此，单侧单个淋巴结转移且无包膜外侵的患者可以行同侧颈部照射，最好是转移淋巴结发生在II区。对于多个淋巴结转移，淋巴结最大径6cm，III区或IV区淋巴结转移，临床/或影像学提示ENE，预后较差，发生对侧颈部淋巴结转移风险高，建议照射双侧颈部。推荐4.9：对于转移淋巴结，放射治疗的生物等效剂量应为70Gy，持续7周的时间。对于可能隐匿原发病灶的粘膜区域，放射治疗的生物等效剂量应为50Gy，2Gy/次，或更低。对于临床及影像学显示淋巴结阴性、但可能存在肿瘤微小转移的淋巴结区域，放射治疗的生物等效剂量应为40-50Gy，2Gy/次（推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：中等）。文献综述和临床解读：推荐用于SCCUP的放射剂量是从用于头颈部SCC治疗的标准剂量推算出的，并反映了目前头颈SCC临床试验中用作对照组的剂量。对于HPV相关SCC的治疗，最近的
